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IPEN-DOC 18256
- CARVALHO, LARISSA G. de
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Desenvolvimento do radiofármaco sup(18)F-acetato para detecção de tumores primários através do PET/CT
/ Development of the radiopharmaceutical sup(18)F-acetate for detection of primary tumors through PET/CT
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2012.
Dissertação (Mestrado) -
Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP,
São Paulo.
100 p.
Orientador: João Alberto Osso Junior.
DOI:
10.11606/D.85.2012.tde-10122012-101221
Abstract: A tomografia por emissão de pósitrons associada à tomografia computadorizada (PET/CT) é um dispositivo que combina as características de medicina nuclear (PET) e de radiologia (CT) obtendo imagens metabólicas (PET) e anatômicas sobrepostas (CT). Combinando as duas tecnologias de exames, o exame PET / CT permite aos médicos diagnosticar com maior precisão e identificar o câncer, doenças cardíacas e distúrbios cerebrais. O radiofármaco 18FFAc (fluoroacetato) é promissor para a detecção de tumores primários de próstata e de mama, utilizando a técnica de PET/CT. Estudos recentes mostram a eficácia do 18F-FAc na detecção de tumores que têm baixa captação de 18F-FDG (fluordesoxiglicose). O fluoroacetato é um substrato para a acetil-CoA sintase, enzima que metaboliza ácido fluorocitrato que não é mais metabolizado, levando à inibição da aconitase e do ácido tricarboxílico. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um radiofármaco emissor de pósitron, 18F-FAc no IPEN-CNEN/SP em um acordo com o Hospital AC-Camargo / São Paulo. O íon fluoreto (18F-) foi produzido, usando os cíclotrons Cyclone 30 e 18 da IBA localizados no IPEN-CNEN/SP, através da irradiação de água enriquecida em 18O com prótons e dose integrada de 30μAh. A marcação do 18F-FAc foi realizada em um módulo de síntese TRACERlab MXFDG (GE), utilizando kits adquiridos da ABX. O controle de qualidade radioquímico de 18F-FAc foi realizado por cromatografia em camada fina TLC-SG 25 folhas de alumínio em tiras (1,5 x 12 cm ) usando como solvente clorofórmio:metanol (1:1). Para o controle de qualidade radionuclídico, amostras de 18F-FAc e 18F-Fluoreto foram analisadas por espectroscopia de raios-gama. A avaliação dos solventes residuais foi realizada por cromatografia em fase gasosa e a análise de kryptofix foi realizada por TLC utilizando tiras de TLC-SG, metanol:clorofórmio (9:1) como solvente e padrões de kryptofix 2.2.2. Os estudos de biodistribuição foram realizados com 18FFAc injetado em camundongos swiss sadios. Um procedimento reprodutível foi desenvolvido para o preparo do 18F-FAc com um rendimento de marcação de 37% (não corrigido) e 52% (corrigido para o decaimento) e estabilidade de 19 horas. A análise de controle de qualidade mostrou que o produto tinha as exigências adequadas para utilização, com pureza radioquímica superior a 99,9%. Os estudos de biodistribuição em animais sadios mostraram a esperada captação em todos os órgãos medidos com eliminação renal e intestinal.
Palavras-Chave: positron computed tomography; radiopharmaceuticals; thin-layer chromatography; fluorodeoxyglucose; fluorine 18; nuclear medicine; diagnosis; radiology; tumor cells
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IPEN-DOC 11322
- SATO, RENATO C.
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Estudo de demanda do radiofármaco sup(18)F-FDG nas regiões metropolitanas de São Paulo e áreas adjacentes.
2006.
Dissertacao (Mestrado) -
Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP,
Sao Paulo.
Orientador: Desirée Moraes Zouaim.
DOI:
10.11606/D.85.2006.tde-22032012-163903
Abstract: No Brasil e no mundo a medicina nuclear vem ganhando destaque com as técnicas diagnósticas que permitem o estudo metabólico de doenças, alterando significativamente o gerenciamento dos pacientes. Essa tecnologia inovadora vem trazendo expectativas tanto para os setores especializados como para a sociedade. Nesse trabalho foi estudada a utilização do radiofármaco 18F-FDG na região metropolitana de São Paulo e nas áreas adjacentes, bem como a estrutura do mercado atual e das dificuldades a serem superadas com o aumento da demanda do 18F-FDG. A pesquisa contou com uma análise do mercado de radiofármacos internacional e das principais alterações que vem ocorrendo nessa área no Brasil nos últimos anos. Foram realizadas entrevistas com profissionais atuantes na área de medicina nuclear e coleta de dados através de questionário enviado para os centros consumidores do radiofármaco na região coberta pela pesquisa. As entrevistas expressaram as opiniões dos entrevistados sobre as transformações nesse setor e as tendências futuras e os dados coletados no questionário serviram de complementação a utilização do radiofármaco nos equipamentos do tipo Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), Positron Emission Tomography (PET) e Positron Emission Tomography / Computer Tomography (PET/CT). O maior uso do 18F-FDG tem sido para o diagnóstico oncológico nos equipamentos do tipo PET e PET/CT. Essa utilização deverá crescer nos próximos anos, podendo se expandir para outras especialidades como neurologia e cardiologia. Apesar de restrita atualmente as cidades de São Paulo e Rio de Janeiro deverá haver uma expansão dessa modalidade diagnóstica nos outros Estados do país que começam a estruturar produção do radioisótopo. A recente alteração na constituição que permite a produção e comercialização de radioisótopos de meia-vida curta também deverá aumentar o interesse da iniciativa privada nesse mercado, que internacionalmente possui projeções otimistas de crescimento. Existe também uma expectativa que a aprovação dos planos de saúde para a cobertura dos exames utilizando 18F-FDG no PET impulsione esse mercado ainda mais, repetindo a experiência internacional. Os recentes investimentos realizados pelo IPEN para aumentar a produção do 18F-FDG deverá garantir a oferta com confiabilidade, para a região Sudeste e Sul do país.
Palavras-Chave: commercialization; fluorine 18; fluorodeoxyglucose; market; positron computed tomography; radiopharmaceuticals; supply and demand
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IPEN-DOC 13700
- COSTA, OSVALDO L. da
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Otimizacao do sistema de carga e descarga no porta-alvo de irradiacao de Hsub(2) sup(18)O utilizado para a producao de sup(18)F no ciclotron cyclone 30 do IPEN-CNEN/SP
/ Load and unload system optimization on H2 18O irradiation target used for 18F - production at the cyclotron cyclone 30 from IPEN-CNEN/SP
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2009.
Dissertacao (Mestrado) -
Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP,
Sao Paulo.
93 p.
Orientador: Valdir Sciani.
DOI:
10.11606/D.85.2009.tde-29062009-153847
Abstract: O aumento da demanda no Brasil pelo radiofármaco [18F]FDG para exames de tomografia por emissão de pósitron (PET-CT) e sua meia-vida de 109,7 minutos exigem uma atenção especial para a cadeia produtiva deste radiofármaco. Desde a irradiação da água enriquecida em 18O até a passagem do paciente pelo tomógrafo, numa seqüência de procedimentos que pode durar até cerca de seis horas, todas as etapas da cadeia produtiva devem ter a maior confiabilidade possível, pois qualquer falha em uma das etapas será sentida na extremidade da cadeia produtiva. A falta de indicação de posição da válvula do Sistema de Carga e Descarga do Porta-alvo de 18F- no Centro de Aceleradores Cíclotron levou a perda de produção de 18F-, contaminação da Sala de Irradiação e aumento da dose dos trabalhadores envolvidos na operação e manutenção dos sistemas de irradiação. Este trabalho testou o comportamento de três tipos de sensores de posição (microswitch, reedswitch e sensor de proximidade indutivo) no ambiente da Sala de Irradiação 1.2 do Centro de Aceleradores Cíclotron, que está sujeito a altas taxas de radiação gama e nêutrons devido à produção rotineira de 18F- e 123I, através deste teste foi possível encontrar o sensor de posição mais adequado para trabalhar no porta-alvo de 18F-, e através da reprogramação do controlador lógico programável, foi possível evitar este tipo de falha durante a produção de 18F- no Centro de Aceleradores Cíclotron, e aumentar a confiabilidade na cadeia produtiva do [18F]FDG.
Palavras-Chave: radioisotopes; positron computed tomography; fluorine 18; fluorine 18 target; cyclotrons; load analysis
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IPEN-DOC 19031Padronização de sup(68)Ga em sistema de coincidências 4pß-? / 68Ga standardization by means of a 4pß-? coincidence system . 2013. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. 76 p. Orientador: Mariana Fallone Koskinas. DOI: 10.11606/D.85.2013.tde-04072013-134929 Abstract: O presente trabalho tem como objetivo a padronização de 68Ga, um emissor de pósitrons de meia-vida curta, usado em PET (Tomografia por Emissão de Pósitrons). A padronização do 68Ga foi realizada em um sistema de coincidência 4πβ-γ, que consiste de um detector proporcional em geometria 4π a gás fluente acoplado a um detector de cristal semicondutor HPGe, para a detecção de raios gama. A aquisição de dados foi realizada por meio de um Sistema de Coincidência por Software (SCS), desenvolvido no Laboratório de Metrologia Nuclear (Laboratório de Metrologia Nuclear - LMN) no IPEN-CNEN / SP. Os resultados finais foram obtidos a partir de um ajuste de curva multiparamétrica aplicando-se uma metodologia que leva em consideração a matriz de covariância combinando os resultados experimentais com aqueles determinados pela simulação Monte Carlo.
Palavras-Chave: gallium 68; standardization; radiation sources; half-life; years living radioisotopes; emission computed tomography; positron computed tomography; positron sources; coincidence methods; flow counters; proportional counters; high-purity ge detectors; monte carlo method; simulation
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IPEN-DOC 19090
- ZANETTE, CAMILA
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Estudo da produção do radiofármaco FLT-18F em sistema automatizado: contribuição para a validação do processo
/ Study of the production of the radiopharmaceutical sup(18)F-FLT in automated system: Contribution for process validation
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2013.
Dissertação (Mestrado) -
Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP,
São Paulo.
132 p.
Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo.
DOI:
10.11606/D.85.2013.tde-04072013-140325
Abstract: O radiofármaco FLT-18F é um análogo do nucleosídeo timidina e um promissor marcador da proliferação tumoral para imagens em PET. A síntese deste radiofármaco não é simples e, muitas vezes, apresenta baixos rendimentos. Este radiofármaco já vem sendo estudado há alguns anos, porém, não há produção, nem estudos clínicos, no Brasil. O estudo do processo produtivo e a sua adequação às diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (ANVISA) são de extrema importância. Este trabalho teve como objetivo estudar a síntese deste radiofármaco, avaliar os métodos de controle de qualidade que serão utilizados na rotina de produção futura, realizar estudos de citotoxicidade, estudos de biodistribuição e imagens PET em animais, contribuindo para o desenvolvimento e elaboração do protocolo de validação de processo e estabelecimento das metodologias analíticas a serem utilizadas durante a rotina de produção. Inicialmente, foi estudada a síntese e produção do produto FLT-18F, com a avaliação de três temperaturas diferentes de marcação, a m de vericar o comportamento do rendimento radioquímico e a estabilidade do produto nal. Os estudos de metodologia analítica compreenderam as análises de identicação radionuclídica, determinação dos pers cromatográcos, pureza radioquímica, solventes residuais e pH. Estudos in vitro do FLT- 18F de internalização e citotoxicidade também foram feitos. Nos estudos in vivo, avaliou-se a farmacocinética, biodistribuição em animais sadios e em animais com modelos tumorais, além de imagens PET/CT de animais com melanoma. O produto nal apresentou alta pureza radioquímica e mostrou-se estável por até 10 horas após a síntese, porém obteve-se um rendimento radioquímico relativamente baixo, conforme descrito na literatura. As metodologias analíticas testadas mostraram-se adequadas para o uso no controle de qualidade do FLT-18F. Nos estudos in vitro o FLT-18F apresentou uma signicativa porcentagem de ligação às células tumorais e a molécula não radiomarcada não foi considerada tóxica para estas células estudadas. A biodistribuição e as imagens apresentaram resultados compatíveis com o esperado. As contribuições para a validação de processo foram satisfatórias e auxiliarão na validação futura do processo produtivo do radiofármaco em estudo.
Palavras-Chave: radiopharmaceuticals; fluorine 18; isotope production; quality control; cytology; toxicity; positron computed tomography; validation; chromatography; radiochemistry
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IPEN-DOC 18180
- PUJATTI, PRISCILLA B.
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Marcadores moleculares derivados da bombesina para diagnóstico de tumores por spect e PET
/ Molecular markers derived from bombesin for tumor diagnosis by dpect and PET
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2012.
Tese (Doutoramento) -
Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP,
São Paulo.
230 p.
Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo.
DOI:
10.11606/T.85.2012.tde-24082012-155302
Abstract: Uma grande variedade de moléculas já foi identificada por apresentar alta afinidade por receptores superexpressos em células tumorais, e a radiomarcação dessas moléculas oferece a possibilidade de novos compostos com aplicações diagnósticas e terapêuticas em medicina nuclear. Dentre essas moléculas, a bombesina (BBN) é uma das que despertam maior interesse, uma vez que um de seus receptores BB2 são superexpressos em células de tumores de próstata, mama, cólon, pâncreas e pulmão, além de glioblastomas e neuroblastomas. Derivados da bombesina, agonistas e antagonistas dos receptores BB2 já foram propostos para essa finalidade e apresentaram resultados promissores em estudos pré-clínicos. Entretanto, a maioria deles apresenta o incoveniente da alta captação em tecidos sadios, como pâncreas e intestino, o que pode prejudicar a eficiência diagnóstica e causar efeitos adversos na terapia. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi estudar a marcação de uma nova série de derivados da bombesina com índio-111 (111In) e gálio-68 (68Ga), de modo a avaliar seu potencial para diagnóstico de tumores que superexpressam BB2 por tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) ou por emissão de pósitrons (PET). Os peptídeos estudados apresentam estrutura genérica YGn-BBN(6-14)-Q, em que Q é o grupamento quelante, n é o número de aminoácidos glicina do espaçador YGn e BBN(6-14) é a sequência original de aminoácidos da BBN do aminoácido 6 ao 14. Estudou-se também o derivado em que a metionina (Met) terminal da sequência da bombesina foi substituída pela norleucina (Nle). A avaliação experimental dos derivados da bombesina foi dividida em quatro etapas: estudos computacionais, marcadores moleculares para SPECT, marcadores moleculares para PET e estudos toxicológicos. Os estudos computacionais consistiram na determinação dos coeficientes de partição (log P) e distribuição (log D) teóricos dos derivados da bombesina conjugados ao quelante DTPA (ácido dietileno-triamino-pentacético e DOTA (1,4,7,10-tetraazaciclododecano-tetracético). No desenvolvimento de marcadores moleculares para SPECT os derivados da bombesina de diferentes espaçadores conjugados ao DTPA e radiomarcados com 111In foram avaliados para determinação do melhor espaçador para aplicação in vivo, considerando não apenas as propriedades in vivo, mas também a estabilidade. Uma vez definido o espaçador, o derivado escolhido conjugado ao quelante DTPA ou DOTA foi submetido a estudos comparativos in vitro e in vivo utilizando linhagens tumorais que expressam os receptores BB2 em níveis variados, de modo a determinar o agente quelante mais adequado para aplicação in vivo. Nessa fase experimental, alguns estudos foram realizados também com um derivado da BBN BZH3, amplamente descrito pela literatura. No desenvolvimento de marcadores moleculares para PET, o derivado composto pelo espaçador e quelante escolhido foi radiomarcado com 68Ga e submetido a estudos de biodistribuição in vivo. Por fim, estudos toxicológicos em ratos foram realizados por meio da administração de um excesso dos derivados da BBN, a fim de avaliar a segurança para futura aplicação em estudos clínicos. Todos os derivados conjugados ao DTPA foram radiomarcados com 111In com alta pureza radioquímica e alta atividade específica (174 GBq/μmol). Os marcadores moleculares obtidos apresentaram alta estabilidade frente à reação de marcação e baixa estabilidade à temperatura ambiente, a qual foi aumentada com a adição de agentes estabilizantes. A análise em soro humano indicou degradação tempo-dependente dos marcadores moleculares pelas enzimas do soro e aumento da estabilidade com o acréscimo de aminoácidos glicina no espaçador, bem como pela substituição da Met terminal pela Nle. Os estudos em CLAE e de log P confirmaram os resultados de log P teórico e indicaram que os marcadores moleculares apresentam baixa lipofilicidade, a qual decresce com o aumento do espaçador e aumenta com a substituição do aminoácido terminal. Os estudos in vivo demonstraram que os marcadores moleculares de DTPA-111In apresentam rápido clareamento sanguíneo, excreção primariamente renal e baixo acúmulo abdominal. O marcador molecular que apresentou maior captação tumoral foi aquele com a Nle terminal (YG5N), e esse foi submetido à análise comparativa entre os quelantes bifuncionais DTPA e DOTA. O YG5N-DOTA foi radiomarcado com 111In com alta atividade específica (100 GBq/μmol). Ensaios de saturação em células de tumor de próstata (PC-3 e LNCaP) e mama (T-47D) in vitro demonstraram afinidade semelhante para o peptídeo conjugado a ambos quelantes, mas o YG5N-DOTA-111In se ligou mais às células de tumor de próstata, mas não às células de tumor de mama. Esse marcador molecular também foi mais internalizado pelas células PC-3. Os estudos in vivo indicaram maior estabilidade do marcador molecular conjugado ao DOTA em soro de camundongo, mas captação dos dois peptídeos semelhante pelo tumor de células PC-3 e LNCaP, embora esse último tenha demonstrado uma concentração duas vezes menor do receptor BB2. A imagem SPECT/CT dos tumores foi possível com os dois peptídeos. Em comparação com o derivado BZH3-111In, os marcadores moleculares apresentaram captação tumoral semelhante, mas as imagens foram mais favoráveis devido à menor captação abdominal. O YG5N-DOTA foi então radiomarcado com 68Ga, obtendo-se alta pureza radioquímica, e seu perfil de distribuição foi semelhante ao do derivado radiomarcado com 111In, com significativa captação pelo tumor de células PC-3. Os ensaios de tolerância toxicológica demonstraram que os derivados da bombesina são seguros até a concentração administrada, não apresentando toxicidade hematológica, hepática ou renal. O derivado da BBN YG5N conjugado ao DTPA ou DOTA é uma ferramenta promissora e segura para o diagnóstico de tumores que superexpressam os receptores BB2 por SPECT e PET.
Palavras-Chave: tumor cells; neoplasms; prostate; diagnosis; amino acids; bioassay; gallium 68; mice; positron computed tomography; photon emission; computerized tomography
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IPEN-DOC 24987
- FREIRE, MARIA R.V.B.
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Uso da tomografia por emissão de pósitrons (PET) para identificação precoce de metástases e investigação da eficácia terapêutica da combinação p19Arf e Interferon-Beta em melanoma murino
/ Positron Emission Tomography (PET) as a tool for early detection of metastases and evaluation of the therapeutic efficacy of the combination p19Arf and Interferon Beta using metastatic mouse model of melanoma
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2017.
Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) -
Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP,
São Paulo.
139 p.
Orientador: Emerson Soares Bernardes.
DOI:
10.11606/D.85.2018.tde-27072018-134611
Abstract: O melanoma maligno é um tipo de câncer com grande risco de produzir metástases e com altas taxas de mortalidade resultantes de diagnósticos tardios e falta de tratamentos eficazes. Ao longo dos últimos anos, a terapia gênica voltada para o câncer e o desenvolvimento de métodos capazes de visualizar processos moleculares e celulares ao longo da terapia, tem recebido especial atenção. Diante deste quadro, nossos objetivos foram utilizar o sistema de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para diagnosticar precocemente tumores e investigar a eficácia terapêutica de uma nova imunoterapia em um modelo animal de melanoma metastático. Visando atingir esses objetivos, padronizou-se a síntese e realizou-se o controle de qualidade do 9- [4-18F-fluoro-3-hidroximetil-butil) guanina, [18F] FHBG, considerado o padrão-ouro em estudos clínicos, para acompanhamento de terapia gênica por PET. Métodos: Sintetizou-se o [18F] FHBG, por substituição nucleofílica tipo 2 do precursor tosilato com [18F-] fluoreto de potássio /Kryptofix 2.2.2, seguido de desproteção com HCl 1 M e purificação por HPLC. A identidade química, pureza radioquímica e atividade específica do [18F] FHBG foram determinadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). Introduziu-se o gene de timidina quinase (TK) com o vetor retroviral pCL-TK nas linhagens B16F10 (melanoma murino) e LLC (carcinoma de pulmão murino). Os estudos de captação in vitro dos radiotraçadores [18F] FHBG e [18F] FDG foram realizados nas linhagens celulares tumorais murinas transduzidas ou não com a proteína TK. Para os estudos in vivo, camundongos C57BL6 previamente inoculados intravenosamente com células de melanoma expressando a enzima TK, foram imageados subsequentemente utilizando os radiotraçadores [18F] FDG e [18F] FHBG. A eficácia da imunoterapia foi testada em modelo profilático e terapêutico animal de melanoma metastático. Resultados: O tempo de síntese total do [18F] FHBG variou entre 80-150 minutos. O rendimento radioquímico variou entre 1-4%, (n = 19) decaimento corrigido. A pureza radioquímica foi superior a 99% e a atividade específica variou entre 0,14GBq/μmoL-0,21GBq/μmoL. Com a introdução do gene timidina quinase (TK), obtiveram-se as linhagens repórter B16F10-TK e LLC-TK, para os estudos in vitro. As células B16F10 e LLC, expressando GFP foram utilizadas como linhagens controles. Estudos in vitro com o [18F] FHBG revelaram uma captação cerca de 4 vezes maior em células que expressam TK (B16-TK e LLC-TK) em comparação com as células controle GFP. O [18F] FDG apenas captou cerca de duas vezes mais em células TK do que em células que expressam GFP. A detecção de tumores em modelo animal de metástase pulmonar com o [18F] FDG ocorreu a partir de 15 dias do estabelecimento das lesões. No entanto, nos estudos in vivo com [18F] FHBG, houve captação apenas na região intestinal, durante as três semanas em que os animais foram acompanhados. A imunoterapia com células tratadas pela combinação de p19Arf e IFNβ, em camundongos C57BL6 com metástase pulmonar, conferiu redução do tamanho dos focos metastáticos aos animais tratados. Conclusões: Neste trabalho padronizou-se a síntese manual do [18F] FHBG, o qual foi avaliado em estudos in vitro e in vivo. Os estudos in vitro confirmaram a especificidade do [18F] FHBG no monitoramento da expressão de HSV1-tk em linhagens celulares. No entanto, o [18F] FHBG não se acumulou nas lesões metastáticas in vivo e estudos posteriores serão necessários para uma melhor caracterização utilizando o [18F] FHBG. O resultado do tratamento combinado de p19Arf e IFNβ foi promissor para o tratamento de lesões metastáticas.
Palavras-Chave: neoplasms; melanomas; metastases; nuclear medicine; preventive medicine; immunotherapy; herpes simplex; nucleoproteins; interferon; targets; fluorine 18; gamma detection; positron computed tomography; emission computed tomography
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IPEN-DOC 26106
- SOARES, MARCELO T.F.
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Síntese e caracterização da fluoroetil melatonina
/ Synthesis and characterization of fluoroethyl melatonin
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2019.
Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) -
Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP,
São Paulo.
125 p.
Orientador: Emerson Soares Bernardes.
DOI:
10.11606/D.85.2019.tde-18102019-154250
Abstract: A melatonina é um neurohormônio presente em vários processos biológicos no organismo, apresentando receptores MT1 e / ou MT2, mesmo em células cancerígenas. A melatonina começou a ser receitada a pacientes com câncer desde o final do século XIX na forma de estrato de pineal, porém somente no final do século XX começou a se entender que a melatonina apresenta um efeito de restrição no crescimento descontrolado de alguns tipos de células cancerígenas, sendo que sua ausência completa no organismo está ligado ao crescimento de tumores e tendências de metastização. Essa molécula também interage com medicamentos utilizados na terapia oncológica, apresentando bons resultados e reforçando a terapia empregada. A expressão dos receptores MT1 em células de câncer de mama (ER+) é um fator de prognóstico independente, o que indica um potencial para diagnósticos e tratamento de tumores de mama. O objetivo deste trabalho foi desenvolver uma molécula análoga da melatonina marcada com flúor com o intuito de criar uma nova ferramenta para o diagnóstico de tumores que expressam os receptores MT1/MT2, utilizando a técnica de tomografia por emissão de pósitrons (PET). Para gerar a molécula da fluoroetil melatonina foi empregado uma fluoração indireta, utilizando o grupo prostético fluoroetil, proveniente da molécula fluoroetil tosilato preparada para posterior síntese com a melatonina. A reação utilizou hidreto de sódio como base forte, dimetilformamida (DMF) como solvente, melatonina e o fluoroetil tosilato, sendo o tosilato um bom grupo abandonador. Esta reação de substituição nucleofílica bimolecular (SN2), foi feita em temperatura ambiente com duração de 20 horas. O produto obtido foi purificado e caracterizado usando técnicas de espectrometria de massas e espectroscopia por ressonância magnética nuclear (RMN) de hidrogênio, carbono e flúor confirmando a formação da molécula da fluoroetil melatonina, com um rendimento de 35%. Com a fluoroetil melatonina caracterizada, ela servirá de padrão e ponto partida para síntese da melatonina com flúor -18, o que permitirá que a molécula seja avaliada como um potencial novo traçador de tumores que expressam os receptores MT1/MT2 da melatonina.
Palavras-Chave: biochemistry; fluorination; melatonina; fluorine 18; dimethylformamide; sodium hydrides; hydrogen; carbon; biosynthesis; biological markers; tumor cells; positron computed tomography; emission computed tomography; mass spectroscopy; nuclear magnetic resonance; neoplasms; nuclear medicine
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IPEN-DOC 25695
- PIJEIRA, MARTHA S.O.
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Synthesis of fluorine-18-labeled losartan analogs as novel positron emission tomography tracers for cancer imaging
/ Síntese de análogos do losartan marcados com flúor-18 como novos traçadores para imagem do câncer utilizando tomografia por emissão de pósitrons
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2019.
Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) -
Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP,
São Paulo.
144 p.
Orientador: Emerson Soares Bernardes.
DOI:
10.11606/T.85.2019.tde-10062019-095737
Abstract: Losartan is a selective antagonist of the angiotensin II type 1 receptor (AT1R). Several reports have highlighted the AT1R expression in several cancers enhancing tumor development and cancer progression. The aim of this thesis is the synthesis and evaluation of [18F]fluoroethyl-losartan ([18F]FEtLos) and [18F]ammoniomethyltrifluoroborate-losartan ([18F]AMBF3Los) as two novel losartan analogs to image AT1R-positive tumors using the positron emission tomography (PET). Initially, the cold compounds FEtLos and AMBF3Los were synthetized by alkylation and click chemistry reactions respectively, and characterized by spectroscopic techniques. Then, radiosynthesis of 2-[18F]fluoroethyl-tosylate was optimized from a radiation safety point of view. Next, [18F]FEtLos was manually synthetized by [18F]fluoroethylation of losartan with low molar activity and greater than 99% radiochemical purity. [18F]AMBF3Los was easily synthetized with greater than 97% radiochemical purity by one step 18F-19F isotopic exchange approach using low and high activities of [18F]fluoride that afforded molar activities ranging from 2 to 139 GBq/μmol. In vitro competition binding assays showed that FEtLos and AMBF3Los have low and high binding affinity to human AT1R, respectively. AT1R expression was confirmed in breast, ovarian and gastric derived-tumors implanted on Nude mice. In spite of the low affinity, [18F]FEtLos was specific for renal AT1R. However, [18F]FEtLos did not showed specificity for tumor AT1R binding. μPET imaging, autoradiography and ex vivo biodistribution studies showed the specificity of [18F]AMBF3Los for both kidney and tumor AT1R binding. However, [18F]AMBF3Los was not able to reach the tumor site once injected intravenously probably because of its rapid metabolism and very fast clearance. Nonetheless our results demonstrate that 18F-Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs) derivatives could be suitable tracers to cancer imaging AT1R-expressing tumor microenvironment, however, radiolabeled ARBs that possess better pharmacokinetics profile may be required.
Palavras-Chave: image processing; image scanners; positron computed tomography; neoplasms; fluorine 18; labelled compounds; blood pressure; biological markers; biological localization; animal tissues; cell cultures; in vitro; in vivo; synthesis; radiochemistry; quantitative chemical analysis; qualitative chemical analysis; statistical data
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IPEN-DOC 27511
- BOAS, CRISTIAN A.W.V.
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Obtenção de kit de PSMA-617 para pronta marcação com lutécio-177 e sua avaliação na aplicabilidade no tratamento do câncer de próstata
/ Evaluation of the applicability in prostate cancer of a ready-to-use kit of PSMA-617 for radiolabeled with lutetium-177
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2020.
Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) -
Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP,
São Paulo.
209 p.
Orientador: Elaine Bortoleti de Araújo.
DOI:
10.11606/T.85.2020.tde-23122020-094716
Abstract: O câncer de próstata é o segundo tipo de neoplasia que mais afeta homens no Brasil. De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), em 2020 surgirão mais de 65 mil novos casos desta doença. Uma via eficiente para o tratamento deste câncer é a partir da produção de radiofármacos que se ligam especificamente ao antígeno de membrana prostático específico (PSMA), superexpresso nas células cancerígenas. Este trabalho estudou a radiomarcação do PSMA-617 com lutécio-177 de atividade específica distinta, em função da rota de produção (com ou sem carregador) e o efeito in vitro e in vivo nas propriedades do radiofármaco. Também foi estudado o escalonamento de lotes piloto de produção do PSMA-617-177Lu (sem carregador), que demonstrou a viabilidade na produção de lote contendo até 4 doses terapêuticas do PSMA-617-177Lu. O trabalho apresenta proposta de um kit para marcação, a partir do estudo da estabilidade de armazenamento dos constituintes da radiomarcação. A estabilidade das doses terapêuticas foi estabelecida por até 48 horas, mediante congelamento do produto, em embalado de transporte, que viabilizará o envio do radiofármaco para regiões distantes do local de produção. O estudo de saturação in vitro demonstrou que a maior atividade específica do radiofármaco resultou em valor de Kd (constante de dissociação) significativamente inferior. No ensaio de competição observou-se que, independentemente da atividade específica estudada, o bloqueio da ligação do PSMA-617-177Lu no PSMA expresso foi semelhante. No ensaio de internalização verificou-se porcentagens semelhantes, a despeito da atividade específica de marcação. Os perfis de clareamento sanguíneo foram semelhantes, assim como o perfil de biodistribuição não foi afetado em função da atividade específica de marcação do PSMA-617-177Lu. Contudo, observou-se um retardo na eliminação do PSMA-617-177Lu de órgãos viscerais não alvo (fígado, baço, pâncreas) na marcação com menor atividade específica. Este estudo atestou a estabilidade do PSMA-617-177Lu in vivo, pois não se observou incremento da captação óssea (177LuCl3 possuí tropismo por osso), para ambas as atividades especificas estudadas. Os ensaios com camundongos com tumor de próstata revelaram captação tumoral semelhante, independentemente da atividade específica, contudo observou-se melhor relação tumor/sangue, órgãos e tecidos de interesse com PSMA-617-177Lu com menor atividade específica. O estudo de bloqueio apresentou, para ambas as atividades específicas, redução expressiva na captação tumoral e renal dos radiofármacos. Concluiu-se que a variação da atividade específica de marcação do PSMA-617 não afetou a especificidade de ligação tumoral e a escolha do lutécio-177 (com ou sem carregador) poderá basear-se em fatores como a disponibilidade do radioisótopo e os custos de produção envolvidos.
Palavras-Chave: lutetium 177; radiopharmaceuticals; prostate; neoplasms; antigen; cell membranes; tumor cells; uptake; carriers; radionuclide kinetics; biological availability; radioimmunodetection; scintiscanning; in vivo; in vitro; positron computed tomography; gamma radiation; alpha particles; beta decay radioisotopes; dosimetry; diagnostic techniques; diagnosis
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O gerenciamento do Repositório está a cargo da Biblioteca do IPEN. Constam neste RI, até o presente momento 20.950 itens que tanto podem ser artigos de periódicos ou de eventos nacionais e internacionais, dissertações e teses, livros, capítulo de livros e relatórios técnicos. Para participar do RI-IPEN é necessário que pelo menos um dos autores tenha vínculo acadêmico ou funcional com o Instituto. Nesta primeira etapa de funcionamento do RI, a coleta das publicações é realizada periodicamente pela equipe da Biblioteca do IPEN, extraindo os dados das bases internacionais tais como a Web of Science, Scopus, INIS, SciElo além de verificar o Currículo Lattes. O RI-IPEN apresenta também um aspecto inovador no seu funcionamento. Por meio de metadados específicos ele está vinculado ao sistema de gerenciamento das atividades do Plano Diretor anual do IPEN (SIGEPI). Com o objetivo de fornecer dados numéricos para a elaboração dos indicadores da Produção Cientifica Institucional, disponibiliza uma tabela estatística registrando em tempo real a inserção de novos itens. Foi criado um metadado que contém um número único para cada integrante da comunidade científica do IPEN. Esse metadado se transformou em um filtro que ao ser acionado apresenta todos os trabalhos de um determinado autor independente das variáveis na forma de citação do seu nome.
A elaboração do projeto do RI do IPEN foi iniciado em novembro de 2013, colocado em operação interna em julho de 2014 e disponibilizado na Internet em junho de 2015. Utiliza o software livre Dspace, desenvolvido pelo Massachusetts Institute of Technology (MIT). Para descrição dos metadados adota o padrão Dublin Core. É compatível com o Protocolo de Arquivos Abertos (OAI) permitindo interoperabilidade com repositórios de âmbito nacional e internacional.
1. Portaria IPEN-CNEN/SP nº 387, que estabeleceu os princípios que nortearam a criação do RDI, clique aqui.
2. A experiência do Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN-CNEN/SP) na criação de um Repositório Digital Institucional – RDI, clique aqui.
O Repositório Digital do IPEN é um equipamento institucional de acesso aberto, criado com o objetivo de reunir, preservar, disponibilizar e conferir maior visibilidade à Produção Científica publicada pelo Instituto, desde sua criação em 1956.
Operando, inicialmente como uma base de dados referencial o Repositório foi disponibilizado na atual plataforma, em junho de 2015. No Repositório está disponível o acesso ao conteúdo digital de artigos de periódicos, eventos, nacionais e internacionais, livros, capítulos, dissertações, teses e relatórios técnicos.
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