TEODORO, RODRIGO. Avaliação pré-clínica do análogo da neurotensina(8-13) radiomarcado com sup(99m)Tc: caracterização in vitro e in vivo / Preclinical evaluation of neurotensin(8-13) analog radiolabeled with 99mTc: in vitro and in vivo characterization. 2010. Tese (Doutoramento) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, Sao Paulo. 128 p.Orientador: Bluma Linkowski Faintuch.
DOI:
10.11606/T.85.2010.tde-29082011-142138
Abstract: A radiomarcação de biomoléculas específicas com o tecnécio-99m 99mTc utilizando agentes quelantes bifuncionais é um campo em crescimento na Medicina Nuclear. Em especial, a classe de peptídeos regulatórios, como a Neurotensina, participa de processos fisiológicos essenciais no organismo, como o crescimento tumoral. O objetivo do presente trabalho foi o estudo comparativo da influência dos agentes quelantes bifuncionais 6-hidrazinonicotinamida (HYNIC) e S-acetil-mercaptoacetiltriglicina (MAG3), no comportamento in vitro e in vivo do análogo duplamente estabilizado da Neurotensina(8-13) radiomarcado com 99mTc, em células tumorais de mama da linhagem MDA-MB-231. Um elevado rendimento radioquímico (> 97%) e estabilidade frente aos agentes transquelantes foi observado para ambos análogos radiomarcados. Foram também obtidos comportamentos similares in vitro, no que diz respeito à porcentagem de ligação às proteinas plasmáticas (aproximadamente 22%), estabilidade metabólica, ligação aos receptores celulares (intervalo nM) e taxas de internalização/externalização para ambos radiocomplexos. A maior lipofilicidade encontrada para o análogo radiomarcado via MAG3 refletiu nas principais diferenças nos estudos de biodistribuição. A degradação do análogo radiomarcado via HYNIC nos estudos de estabilidade metabólica in vivo aos 90 min levou a menor retenção tumoral (0,44±0,02% DI/g), e consequentemente, às menores razões tumor/órgãos não-alvos (< 5%). Embora a superioridade do traçador marcado via MAG3 tenha sido comprovada no presente estudo, um redesenho estrutural objetivando contornar a alta captação no trato gastrointestinal deve ser realizada a fim de que sua potencial aplicabilidade não seja comprometida.
COLTURATO, MARIA T.. Marcação do peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e do fragmento VIP10-28 com radioiodo por método direto. Estudo comparativo da cinética de biodistribuição e da afinidade por células de tumor neuroendócrino. 2005. Tese (Doutoramento) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP, São Paulo. 89 p.Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo.
LAVINAS, TATIANA. Radioiodacao de proteina por via direta e indireta: estudo comparativo da marcacao de peptideo quimiotatico. 2004. Tese (Doutoramento) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP, Sao Paulo. 122 p.Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo.
NAGAMATI, LUCIO T.. Marcação do peptídeo DOTA-Tyrsup(3)-octreotato com radioiodo e estudo da biodistribuição e afinidade por células de tumor neuroendócrino AR42J em camundongos. 2006. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP, São Paulo. Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo.
DOI:
10.11606/D.85.2006.tde-30052007-155826
Abstract: Os tumores neuroendócrinos são raros, ocorrem principalmente no trato gastrointestinal, mas outros sistemas são acometidos como pele, pulmões e sistema nervoso. São ricos em receptores de somatostatina (SM) do tipo 2 (SSTR2) e podem secretar hormônios em excesso. Peptídeos análogos sintéticos da SM são de grande utilidade por possuírem meia vida maior do que a SM e, assim, podem ser utilizados para melhora clínica destes pacientes devido sua ação inibitória tumoral. A marcação destes peptídeos com radioisótopos permite a obtenção de imagens, de boa relação custo-eficácia comprovada, e realização de terapia. O peptídeo utilizado, DOTA-Tyr3-octreotato (DOTATATO), possui afinidade ao receptor SSTR2 muito maior do que o utilizado comercialmente hoje, é facilmente radioiodado e possui biodistribuição favorável para diagnóstico e terapia devido à presença do quelante DOTA. Estudamos a influência de vários fatores na pureza radioquímica do composto marcado além da estabilidade da marcação e biodistribuição em camundongos Swiss e Nude, normais e com tumor de células AR42J, além da estimativa de dose absorvida. Observamos fácil e estável radioiodação do peptídeo à razão molar peptídeo/radioiodo (131I) de 2,73, que gerou espécie radioquímica com tempo de retenção de 22,7 minutos na cromatografia líquida de alta eficiência e que apresentou biodistribuição e dosimentria favoráveis para a realização de imagens e terapia dos pacientes com tumores neuroendócrinos, ao contrário do que dados antigos da literatura mostravam nos compostos radioativos sem quelante associado. Outras razões molares não se mostraram eficientes, com outras espécies radioquímicas e biodistribuição desfavorável. Um estudo dosimétrico em pacientes com tumores neuroendócrinos pode ser realizado num futuro próximo.
ALDEGHERI, ELIANE B.. Avaliacao in vivo e in vitro do dota-lanreotideo radiomarcado com galio-67. 2005. Tese (Doutoramento) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, Sao Paulo. 80 p.Orientador: Joao Alberto Osso Junior.
CALDEIRA FILHO, JOSE de S.. Sintese, analise, purificacao e biodistribuicao em modelo animal do radiofarmaco sup(177)Lusup(3+)-dotatato para uso diagnostico e terapeutico em tumores neuroendocrinos / Synthesis, analysis, purification and biodistribution in an animal model of radiopharmaceutical 177Lu3+ - dotatato for diagnostic and therapeutic use in neuroendocrine tumors. 2009. Tese (Doutoramento) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, Sao Paulo. 134 p.Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo.
DOI:
10.11606/T.85.2009.tde-02062009-160531
Abstract: Este trabalho teve por objetivo propor uma racionalização da síntese, da análise e da purificação do radiofármaco 177Lu3+-DOTATATO para uso diagnóstico e terapêutico em tumores neuroendócrinos, bem como avaliar a biodistribuição deste radiofármaco em modelo animal. A reação de complexação para a síntese do radiofármaco foi realizada em tampão acetato de amônio 0,5 M, pH 7,0, à 95 oC, com tempo de reação de 30 minutos. Obteve-se pureza radioquímica > 95%, de acordo com a análise por cromatografia em ITLC-SG, utilizando-se como fase móvel, tampão citrato de sódio 0,1 M, pH 5,0. A razão molar-limite 177Lu3+: DOTATATO utilizada na síntese do radiofármaco 177Lu3+-DOTATATO foi dependente da atividade específica e da procedência do radioisótopo, sendo de 1:3,5 (370 MBq : 2,6 mg) para radioisótopo oriundo do Oak Ridge National Laboratory/EUA e de 1:16 (370 MBq : 11,8 mg) para o radioisótopo oriundo do Nuclear Analytical and Medical Services/Holanda, considerando para ambos, um decaimento de cinco dias a partir da data de produção do radioisótopo. Esta racionalização da síntese do radiofármaco 177Lu3+-DOTATATO permite uma grande economia nos custos de produção. O estudo químico da síntese do radiofármaco também evidenciou a interferência do 177Hf4+, produto de decaimento do 177Lu3+, como competidor do 177Lu3+ pelo DOTATATO. A preparação radiofarmacêutica mostrou-se estável durante 24 horas, a uma atividade de 2775 MBq, com adição de 0,6 mg/mL de ácido gentísico, mantida em gelo seco. Nos estudos de biodistribuição em camundongos Swiss e Nude demonstrou-se a especificidade do radiofármaco pelos tecidos receptor-específicos para somatostatina como pâncreas, estômago, pulmão, adrenais, rins e de células tumorais AR42J. Palavras chave: síntese, complexação, radiofármaco, 177Lu-DOTATATO, tumor neuroendócrino.
PUJATTI, PRISCILLA B.. Desenvolvimento de derivados da bombesina radiomarcados com lutecio-177: relacao estrutural e potencial diagnostico-terapeutico para tumor de prostata / Development of lutetium-labeled bombesin derivatives: relationship between structure and diagnostic-therapeutic activity for prostate tumor. 2009. Dissertacao (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, Sao Paulo. 137 p.Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo.
DOI:
10.11606/D.85.2009.tde-26092011-142140
Abstract: Os receptores para a bombesina (BBN), especialmente o receptor para o peptídeo liberador de gastrina (GRPr), são massivamente expressos em vários tipos de câncer, dentre eles o câncer de próstata, e podem ser uma alternativa para seu diagnóstico e tratamento por terapia radioisotópica. Modificações moleculares na estrutura da BBN vêm sendo promovidas e os derivados produzidos têm apresentado bons resultados em estudos préclínicos. No entanto, todos os derivados estudados apresentaram alta captação abdominal e esta é a principal limitação do uso clínico da BBN, devido aos efeitos adversos aos pacientes. O objetivo deste trabalho foi radiomarcar uma nova série de derivados da bombesina com lutécio-177 e avaliar a relação entre sua estrutura e o potencial diagnóstico-terapêutico do câncer de próstata. Os peptídeos estudados apresentam estrutura genérica DOTA-Phe-(Gly)n-BBN(6-14), em que DOTA é o grupamento quelante, n é o número de aminoácidos glicina do espaçador Phe-(Gly)n e BBN(6-14) é a sequência original de aminoácidos da BBN do aminoácido 6 ao aminoácido 14. Estudos preliminares foram realizados a fim de avaliar a condição que conferia maior pureza radioquímica aos derivados radiomarcados, determinada por cromatografia em camada delgada (ITLC-SG) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A estabilidade dos derivados radiomarcados foi avaliada após incubação à 2-8° C ou em soro humano à 37° C e o coeficiente de partição foi determinado em n-octanol:água. Estudos in vivo foram realizados em camundongos Balb-c sadios e Nude com tumor de células PC-3, a fim de caracterizar biologicamente os derivados da bombesina. Estudos in vitro envolveram a avaliação do efeito dos derivados não radiomarcados sobre a proliferação das células PC-3. A análise em ITLC-SG e CLAE revelou que todos os derivados da bombesina foram radiomarcados com alta pureza radioquímica. Os derivados radiomarcados apresentaram alta estabilidade à 2-8° C. A análise em soro humano indicou metabolismo tempodependente dos derivados pelas enzimas do soro e aumento da estabilidade com o acréscimo de aminoácidos glicina no espaçador após 4 horas de incubação, mas não após 24 horas. Os estudos em CLAE e de coeficiente de partição indicaram que os derivados da bombesina apresentam baixa lipossolubilidade, a qual decresce com o aumento do espaçador. Os derivados apresentaram rápido clareamento sanguíneo, rápida excreção, realizada primariamente por via renal, baixa retenção no organismo e baixo acúmulo abdominal nos estudos in vivo em camundongos Balb-c. Os estudos em camundongos Nude com tumor PC-3 mostraram a capacidade dos derivados de se ligar às células tumorais. Os dois peptídeos com maior espaçador apresentaram maior captação tumoral 1 hora após a administração endovenosa, mas o derivado com menor espaçador apresentou maior captação tumoral quatro e 24 horas após a administração. A ligação às células PC-3 in vivo mostrou ser específica e suficiente para a detecção do tumor por imagens cintilográficas, principalmente 30 minutos após a administração. Nos estudos in vitro, os derivados da bombesina estudados não apresentaram efeito proliferativo ou citotóxico sobre as células PC-3, o que os caracteriza como agonistas fracos ou antagonistas dos receptores para GRP. Os resultados deste trabalho mostraram, portanto, que todos os derivados estudados são promissores para aplicação in vivo. A maior captação tumoral dos derivados com maior espaçador na primeira hora após a administração indica que essas moléculas são os mais adequados para o diagnóstico por imagem de tumor de próstata. Já para aplicação em terapia radioisotópica, o derivado com menor espaçador é o mais adequado, devido à maior retenção tumoral.
HABER, ESTHER P.. Caracterizacao da ligacao do hormonio do crescimento humano a membrana microssomal de figado de mulher gravida. 1990. Tese (Doutoramento) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP, Sao Paulo. 67 p.Orientador: Wilian Nicolau.
FERNANDES, DANIELE G.. Isolamento de peptídeos antimicrobianos de anuros da fauna brasileira / Isolation of antimicrobial peptides of frogs of the brazilian fauna. 2014. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. 61 p.Orientador: Patrick Jack Spencer.
DOI:
10.11606/D.85.2014.tde-27102014-112434
Abstract: O aparecimento de cepas microbianas com resistência aos antibióticos comumente usados em âmbito mundial constitui um sério problema de saúde pública, estimulando a busca por novos compostos antimicrobianos para os quais a resistência ainda não foi adquirida. A secreção cutânea de várias espécies de anuros (rãs, sapos e pererecas) é uma rica fonte de peptídeos com amplo espectro de atividade antibacteriana e antifúngica, com grande potencial para o desenvolvimento de fármacos. O presente trabalho visou à investigação da presença de agentes antimicrobianos na secreção cutânea das espécies brasileiras Dermatonotus muelleri, Leptodactylus labyrinthicus, Phyllomedusa burmeisteri, Rhinella icterica, Trachycephalus resinifictrix. Utilizando a estimulação mecânica do tegumento para extração e posteriormente a liofilização dessas secreções. Os testes antimicrobianos foram realizados através da técnica de disco difusão, onde as secreções testadas foram solubilizadas em diferentes solventes e em placas contendo bactérias Gram-negativas e Gram-positivas. As secreções com maior potencial antibacteriano foram fracionadas por Cromatografia líquida de alta eficiência fase reversa em uma coluna C8 e C18 5μm. Tendo suas frações também testadas em disco-difusão. As frações que formaram halos de inibição foram submetidas à espectrometria de massa para a identificação de suas moléculas. Desta forma foi comprovado a ação antimicrobiana das secreções de Rhinella icterica, Phyllomedusa burmeisteri e Trachycephalus resinifictrix e de suas receptivas frações.
OCAMPO, IVETTE Z.. Comparação e validação de técnicas clássicas e modificadas para estudos de potencial genotóxico de peptídeos utilizados na produção de radiofármacos / Comparison and validation of classical and modified techniques for studies of genotoxic potential of peptides used in radiopharmaceuticals production. 2016. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. 70 p.Orientador: Daniel Perez Vieira.
DOI:
10.11606/D.85.2016.tde-18042016-103044
Abstract: O teste de frequência de micronúcleos (FMN) in vitro é uma das metodologias de escolha no desenvolvimento de testes de segurança toxicológica. Para o seu desenvolvimento no trabalho foram realizadas modificações da técnica convencional, relativas ao substrato de cultivo das células e à sua coloração. As culturas celulares foram desenvolvidas diretamente nas lâminas e a coloração foi realizada com laranja de acridina (AO) ao invés da coloração segundo Giemsa. Foram utilizados controles positivos com potenciais clastogênico (mitomicina C, benzo[a]pireno) e aneugênico (colchicina), recomendados pela OCDE (Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico). Como moléculas-teste, foram utilizados compostos cuja associação a isótopos radioativos compõem radiofármacos produzidos pelo IPEN. DOTATATO e Ubiquicidina foram testados em diferentes concentrações proporcionais às concentrações máximas utilizadas em pacientes adultos. Para tanto, foram realizadas diluições correspondentes às concentrações 0,1X, 1X e 10X e culturas de células CHO-KI foram expostas a estas concentrações para ensaios de citotoxicidade e FMN. Nenhuma das concentrações induziu citotoxicidade significativa. Para análise de FMN, foram contabilizadas todas as células mononucleadas e multinucleadas até atingir a contagem de 1000 células binucleadas, com ou sem micronúcleos. Desta maneira foi possível analisar a frequência de micronúcleos e o índice de proliferação (CBPI). As concentrações dos fármacos em teste (0,1X, 1X e 10X) não induziram agressão às células. Nenhuma das concentrações revelou citotoxicidade ou genotoxicidade, ou ainda qualquer alteração no ciclo celular em comparação aos controles, comprovando sua segurança conforme os parâmetros exigidos pelas normas internacionais. Os resultados mostraram também uma boa concordância entre a comparação das leituras realizadas por analistas independentes, com pequenas discrepâncias discutíveis, e boa correlação com resultados obtidos com a coloração convencional. Desta maneira as modificações realizadas na técnica de FMN mostraram potencial para cumprir todos os quesitos como teste pré-clínico.
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Autor: Maprelian
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O gerenciamento do Repositório está a cargo da Biblioteca do IPEN. Constam neste RI, até o presente momento 20.950 itens que tanto podem ser artigos de periódicos ou de eventos nacionais e internacionais, dissertações e teses, livros, capítulo de livros e relatórios técnicos. Para participar do RI-IPEN é necessário que pelo menos um dos autores tenha vínculo acadêmico ou funcional com o Instituto. Nesta primeira etapa de funcionamento do RI, a coleta das publicações é realizada periodicamente pela equipe da Biblioteca do IPEN, extraindo os dados das bases internacionais tais como a Web of Science, Scopus, INIS, SciElo além de verificar o Currículo Lattes. O RI-IPEN apresenta também um aspecto inovador no seu funcionamento. Por meio de metadados específicos ele está vinculado ao sistema de gerenciamento das atividades do Plano Diretor anual do IPEN (SIGEPI). Com o objetivo de fornecer dados numéricos para a elaboração dos indicadores da Produção Cientifica Institucional, disponibiliza uma tabela estatística registrando em tempo real a inserção de novos itens. Foi criado um metadado que contém um número único para cada integrante da comunidade científica do IPEN. Esse metadado se transformou em um filtro que ao ser acionado apresenta todos os trabalhos de um determinado autor independente das variáveis na forma de citação do seu nome.
A elaboração do projeto do RI do IPEN foi iniciado em novembro de 2013, colocado em operação interna em julho de 2014 e disponibilizado na Internet em junho de 2015. Utiliza o software livre Dspace, desenvolvido pelo Massachusetts Institute of Technology (MIT). Para descrição dos metadados adota o padrão Dublin Core. É compatível com o Protocolo de Arquivos Abertos (OAI) permitindo interoperabilidade com repositórios de âmbito nacional e internacional.
1. Portaria IPEN-CNEN/SP nº 387, que estabeleceu os princípios que nortearam a criação do RDI,
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Operando, inicialmente como uma base de dados referencial o Repositório foi disponibilizado na atual plataforma, em junho de 2015. No Repositório está disponível o acesso ao conteúdo digital de artigos de periódicos, eventos, nacionais e internacionais, livros, capítulos, dissertações, teses e relatórios técnicos.
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